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  • 科普中国
  • 你也反复检查门有没有锁好？或许做一个动作能帮到你 反复检查门有没有锁好，真的是个非常普遍的问题！几年前，我在市中心上班，对刚到公司的、家住郊区同事打趣“你家门关好了吗”，同事竟然焦虑不已，过了会儿就请假回家检查门了（单程近30公里）；我的大学室友每天出门比谁都早，我在半梦半醒间，经常听到她在外面推门，反复检查有没有关上门；我妈常常能看到住楼下的阿姨在门外不停推门拉门，问她出啥事儿了，她都说“我看门锁好没”。这听上去，很像是大家说的强迫症啊？怎样才能好受点？是不是该去医院里治病了？真·强迫症是啥样？门明明已经关好了，还要去反复检查，肯定会给人造成困扰。不过一般来说，这还没有到“病”的阶段，算不上是临床上的强迫症。那真正的强迫症是什么样的呢？美国精神疾病诊断与统计手册第五版（DSM-5）指出，强迫症是一种以强迫思维和或强迫行为为主要表现的精神类疾病[1]。强迫思维：大脑里的入侵者所谓强迫思维，就是在一些时间段里，感受到反复的、持续性的、侵入性的、不必要的想法，而且大多数人会因此感到明显的焦虑和痛苦。2020年疫情刚出现的时候，很多人都有强迫性洗手的问题。他们一方面感到痛苦，一方面又控制不了自己洗手的举动，只好向心理热线求助。举个例子。在那段时间，小C每次洗手都必须不多不少恰好洗5分钟，要是时间短了长了一点，就要重新开始洗手，直到刚好洗5分钟才行。在洗手时，小C脑子里总是出现“如果我不洗5分钟，我就会得新冠”的念头。而小C本人完全没法控制这个念头的出现，并且这个念头完全支配了他，使他没法像普通人一样想“虽然疫情没结束，但我现在的环境是安全的”。小C的这个念头，这就是强迫思维的体现。强迫行为：身体被支配而强迫行为是指重复行为或精神活动，比如不停确认门是否关好、煤气是否安全、反复给身边的物品计数、脑子里不停默念一个词汇等。特别需要注意的一点的是，强迫行为的产生，最初往往是为了减少强迫思维给自己带来的焦虑和痛苦。还是拿小C来举例子吧。他之所以反复洗手，就是为了对抗脑子里“不洗手就要得新冠”的强迫思维所带来的焦虑。渐渐地，洗手这个行为才变得越来越极端：次数多、持续时间长、必须洗到规定时间。看到这里，是不是感到强迫症患者真的很痛苦？他们失去了完全掌控自己的能力，就像电脑被流氓程序反复弹窗、怎么都关不掉。强迫症患者常常高频洗手，导致手部脱皮、出血丨giphy我有强迫症吗？看到这里，可能很多人已经给自己确诊强迫症了。且慢，强迫症的诊断是有标准的。在强迫症的诊断中，最重要的一点，要看强迫思维和强迫行为是否每天耗时1小时以上，以及这些强迫症状有没有严重影响了当事人的生活——如果当事人因为强迫症状难以正常上学上班、睡不好觉、吃不下饭或暴饮暴食，那就算是受到了严重影响，连心理咨询师都做不了什么了，赶紧去找精神科医生帮忙！不过，全世界约有28.2%的人会在一生中的某个阶段经历强迫症状带来的困扰[2《老友记》中的Monica，不把家里打扫得一尘不染就会浑身难受，不过似乎没给她造成多大困扰丨《老友记》如果你的情况并没有达到确诊的标准，但又确实感受到了困扰，那我们就接着往下看。是焦虑，还是强迫？在我的工作和生活经历中，我发现在强迫症状的遮盖下，本质问题往往是焦虑。很多人的“强迫症”，其实是焦虑的一种表现。我的一位朋友几乎每天都会担心家里有没有关门，但到了单位后，他几乎就不会再纠结这件事情，能正常工作了。除了反复纠结门的问题，那段时间他还很难吃下饭，经常失眠。我与他细聊下来，才知道他妈妈家的商铺最近被偷窃，丢失了一大笔钱。近期，他妈妈一直和他倾诉家里的损失，妈妈一辈子的积蓄突然被偷让他既难过又惊慌。由明确事件导致的焦虑，虽然和强迫症有相似的表现，但却并不是强迫症。每天检查10次煤气开关的人，自己或身边的人可能曾直面过煤气泄露的危险，因此对用气安全产生了焦虑情绪；反复刷朋友圈的人，（如果不是太闲的话）也许曾因为错过工作消息受到批评，背负着沉重的职场焦虑；坚持把所有App的新消息都点开的人，大概有一定的社交焦虑，担心自己被别人疏远，因此希望第一时间收到新消息通知。当然，和强迫症一样，焦虑情绪也是需要被看到、被包扎、被处理的。不想为反复锁门苦恼，试试这样做焦虑导致反复锁门一类行为带来了困扰、但又不到病态的阶段，要怎么做才能让自己好受一些呢？多几个动作我们可以试试认知行为疗法，这是临床上最常用于治疗强迫症的方法。虽然我们在生活中可能没有达到强迫症的程度，但也可以用认知行为疗法来让自己感觉更好一些。简单来说，就是我们的想法、行为、情绪三者之间是相互影响的，只要其中一个因素改变，其余两个因素也会受到影响。拿反复检查门这件事来说，“检查”这个行为，可以帮助消除或减轻“我家会失窃”的想法。根据认知行为疗法，我们就可以通过改变行为，来改变“我家会失窃”的想法。你可以在出门的时候，给关好的门拍个照、录个视频。之后一旦开始担心此事，就拿出来看看，告诉自己门已经锁好了，家里不会失窃。也可以做个清单，写上出门前要检查的内容，在出门前一项项检查、打勾：关煤气√，关冰箱√，关门√，二次确认关门√。理性思考一下：小偷没法通过小区门禁；就算通过了门禁，也进不了单元楼；就算进了单元楼，还有摄像头等着呢；哪怕没有摄像头，小偷为什么要进我家呢？难道家里放了很多钱吗？《圆桌派》中周轶君曾讲，“焦虑的反面是具体”。当你能用具体行动放慢想法冒出来的速度时，你会发现，事情没有想象中那么糟糕。准备心理工具箱在强迫想法和强迫行为出现时，我们还可以转移一下注意力，能转移一点是一点。你肯定有自己独到的放松方法，这些方法就是你的心理工具箱。感觉马上又要担心门有没有锁好时，就从工具箱里拿一样出来用。我来分享一下自己的工具箱：秘密花园涂色画本；呼吸冥想小程序；一心一意捏气泡纸；什么也不做，慢慢喝一杯燕麦拿铁；20个深长的腹式呼吸；听一首歌，专心分辨每种乐器的声音；把脸埋到猫肚子上，闻猫的气味；用心地啃一根鸭脖子，啃得干干净净。重点就是要沉浸其中。只要你脑子里的所有内存都用来做手中的事情，就不会去想几乎不可能发生的事情了。涂色真的是一件非常让人平静、让人投入的事丨giphy验证强迫想法你担心的事情真的会发生吗？还是以检查锁门为例。请朋友帮忙试试，关门后，门真的可以从外面被推开吗？问问小区安保，小区发生过入室盗窃吗？在家里安装一个对着门的摄像头，真的发现过有人进来吗？把传统门锁换成智能门锁，一段时间后，有过入侵报警信息吗？在强迫想法被事实否定之后，检查门的频率就有可能慢慢减少。跟强迫症状相处除了忽视和干掉强迫症状，我们也可以试着跟它们和平相处。强迫性想法很像我们头脑中的强盗，它逼着你必须执行一些动作。但如果我们能有距离地看待它，仅仅把它当作头脑中一个爱刷存在感的小人，它就失去了威胁你的可能性。当出现检查门的想法时，你可以想，“嚯，这个想法又出来闹啦，让它自己闹吧”；也可以想想，“生活中就是会有很多不确定呀，有这个念头不是啥大问题”。适当放下一些焦虑，接受适当的焦虑和不确定性，能让我们过得更轻松快乐一些。Guokr需要提醒的是，以上方法可以帮助到有轻微强迫表现的人们。对于社会功能严重受损情况，一定要及时寻求医生的帮助！参考文献[1]American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM-5). American Psychiatric Publisher.[2]Ruscio A M, Stein D J, Chiu W T, et al. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication[J]. Molecular psychiatry, 2010, 15(1): 53-63.作者：郭兰心编辑：李小葵一个AI强迫症中的“强”念三声，qiǎng！本文来自果壳，未经授权不得转载.如有需要请联系sns@guokr.com 作者： 2022/04/15 16:22
  • 朋友圈疯传"某品牌方便面中含农药"？别让爸妈被这些谣言骗了！ “做核酸时不要露出鼻子”、“新口罩拆封后甩甩才能用”、“东航客机坠毁第一视角影像流出”......朋友圈的这十大谣言，你看到过几个，又看到过几次呢？谣言 01东航MU5735客机坠毁第一视角影像流出3月21日下午，东航MU5735客机坠毁事故发生后，海内外各大社交平台上流出一段约10秒的视频，据称疑为乘客在飞机坠毁前所摄。视频为第一视角从舷窗内向外拍摄，在8秒左右时飞机似乎发生剧烈颠簸，伴有乘客此起彼伏的尖叫声。真相网传“东航MU5735客机坠毁第一视角影像”具有误导性，由机翼图标可见并非东航客机。视频实为某空难事件的模拟画面，由YouTube博主上传。（澎湃新闻）点评：尊重遇难者，也尊重遇难者家属，非官方信息请不要随意传播。谣言 02明天所有人员一律不能外出近期，网上流传着一张内容为“明天所有人员一律居家”的图片。真相多地公安辟谣，该图片内容系虚假消息。疫情期间相关信息以官方发布为准。（东南早报）点评：小编猜转发的朋友是不想上班。谣言 03做核酸时不要露出鼻子有传言称：“上海做核酸检查时都是要求把口罩往上推一下，只露出嘴巴，一定不要露出鼻子，这时呼吸是安全的，不会感染，否则等于没戴口罩”。真相医生表示：从理论上来说，露出嘴巴、露出鼻子的风险其实是相同的，如果空气里真有病毒，病毒进入口腔一样是有感染的。（北京青年报）点评：正确佩戴口罩，保持一米距离，才是防疫的正确打开方式。谣言 04某品牌饮料或方便面中含禁用农药多菌灵有传言说：“中央电视台《焦点访谈》爆出台湾康师傅方便面含有日本禁用农药多菌灵，吃后可致脑麻痹、肝脏肿瘤等癌症”。真相经查，央视《焦点访谈》并无此报道，其他任何权威机构也没有报告过这个事情。而此前，已有多个品牌饮料被曝含有多菌灵，后均证实为谣言。（微信安全中心）点评：都是陈年旧谣了，也不知道换个套路。谣言 05月底前需办理认证否则停发养老待遇近日，多地出现谣传：“省社保重要通知，所有离退休人员必须2月末之前进行人脸识别认证，3月份如果没认证到位，4月份开始停发退休金”。真相经证实，各地人社厅从未通过官方媒体发出此类通知。（中工网）点评：造谣者太坏，整的老头老太太们一宿没睡好觉。谣言 06新口罩拆封后甩一甩才能用近期，一名身穿白大褂的男子的视频被热传，视频称：“新拆封口罩中含有一级致癌物环氧乙烷，打开包装后得把口罩甩一甩再用，可大幅下降环氧乙烷数值”。真相杭州市市场监管局、浙江省疾控中心均作出解答：环氧乙烷是用于无菌医用口罩消毒的物质，正规厂家的医用口罩经检测合格后方可销售，无需担心环氧乙烷残留含量超标，打开包装直接戴。（澎湃新闻）点评：不是穿白大褂的就一定是专家、医生。谣言 07做完核酸要立刻刷牙近期，一条“温馨提示”在网络上热传，称“做完核酸后要立刻刷牙，用白醋漱口，还要喝热水预防感染”。真相核酸采样的医护人员表示，在完成一次采样后都会立即喷洒酒精，严格做好手消毒。其次，医护人员使用的咽拭子是一种长棉签，操作者在采样时能有效避免触碰到被采人员面部，所以交叉感染的风险非常低。（上海网络辟谣）点评：核酸检测都是在通风良好的情况下进行的，气溶胶很快就会被流动的空气稀释，所以交叉感染的风险非常低。谣言 08核酸检测和抗原检测的采样棉签有毒一条关于“采样棉签”有毒传言在网络传播，大意是说核酸检测使用的采样棉签有致癌物质，轻则导致咽喉炎，重则导致更严重的疾病。不少老年人听说后出现抵制核酸检测的情绪。真相采样棉签与日常生活使用的棉签不一样，但不含试剂，更没有毒性。采样棉签实际名为“一次性使用采样器”，属于医疗领域通用产品，可对不同部位进行采样，并非特别为核酸检测或抗原检测生产，所以采样器上不会含有其他试剂。（上海网络辟谣)点评：都是一类医疗器械产品，有严格的生产环境要求和质量监管标准，肯定无毒无害，所以该做的核酸还得配合做。谣言 09床头放柠檬能长高网传柠檬会产生一种特殊香气，让孩子更好地进入睡眠。深度睡眠更多的孩子，身高会长得更快。真相该说法没有任何科学依据。孩子能不能长高，除了受到遗传的影响，还和睡眠、营养和运动有关。睡眠虽然有重要作用，但绝大部分孩子不存在入睡困难的问题，且柠檬并没有助眠效果。（北京日报）点评：先不说有没有助眠效果，那也不是人人都喜欢柠檬香气的吧。谣言 10中国足协联赛暂停有网络自媒体爆出“总局指示：国足各级联赛暂时停赛，制定规划”等消息，引起网友热议。真相中国足协确认，包含该消息在内的相关文章内容均为杜撰。（中国新闻网）点评：体育竞技中胜败乃兵家常事，不拘于过去，展望未来不好吗？网络信息众多，大家可要擦亮眼睛咯，不要跟风转发真假不明的信息。 作者： 2022/04/15 16:22
  • 清明节快到了，来尝一口春天的味道！ 混知专治不明白！ 作者： 2022/04/15 16:22
  • 新冠病毒又现新变种？已发现637例！是否会无法清零？吴尊友回应 4月1日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例2129例。其中境外输入病例43例（四川22例，北京8例，广东4例，上海2例，山东2例，广西2例，辽宁1例，浙江1例，云南1例），含22例由无症状感染者转为确诊病例（四川20例，浙江1例，广东1例）；本土病例2086例：含44例由无症状感染者转为确诊病例（吉林20例，福建10例，山东4例，浙江3例，上海2例，天津1例，江苏1例，海南1例，四川1例，云南1例）。无新增死亡病例。无新增疑似病例。当日新增治愈出院病例4307例，解除医学观察的密切接触者34977人，重症病例较前一日减少8例。境外输入现有确诊病例661例（无重症病例），现有疑似病例19例。累计确诊病例17553例，累计治愈出院病例16892例，无死亡病例。截至4月1日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例27128例（其中重症病例58例），累计治愈出院病例121466例，累计死亡病例4638例，累计报告确诊病例153232例，现有疑似病例19例。累计追踪到密切接触者2363645人，尚在医学观察的密切接触者369331人。31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增无症状感染者7869例，其中境外输入80例，本土7789例：累计收到港澳台地区通报确诊病例321948例。其中，香港特别行政区298237例（出院48654例，死亡7945例），澳门特别行政区82例（出院82例），台湾地区23629例（出院13742例，死亡853例）新冠病毒又现变种？英国已发现637例！近日，英国政府官网发布消息报告了3种新冠变种重组情况。数据显示，英国目前已发现了637例XE病例(即奥密克戎BA.1和BA.2的重组)。据网站介绍，当个体同时感染2种或更多的新冠变种时，就会产生重组变种(recombinant variant)。而这种情况并不少见，在新冠大流行期间已发现了几种新冠变种重组的情况。英国卫生安全局(UKHSA)对3种情况进行了分析，分别是XE，即奥密克戎BA.1和BA.2的重组，XD和XF为德尔塔和奥密克戎BA.1的重组。数据显示，英国累计发现了38例XF病例，637例XE病例；尚未发现XD病例，但全球数据库已报告49例，其中大多数在法国。就XE病例，UKHSA首席医学顾问霍普金斯教授特别指出，尚未有足够证据就其传播性、严重性或疫苗有效性得出结论。资料图：在英国苏格兰邓迪的洛基健康中心，护士为一名82岁的老人注射新冠疫苗。奥密克戎亚变种BA.2成美国主导毒株据美国约翰斯·霍普金斯大学的统计数据，截至目前，美国累计新冠确诊病例已超8000万例，据报道，当地时间29日，CDC发布的最新估计显示，奥密克戎亚变种BA.2已成为在美国传播的主导毒株。根据该机构模型，在截至3月26日的一周，BA.2引发的感染病例占到美国新冠感染病例的51%至59%，高于前一周估计的39%。世卫：新冠病毒将继续进化世卫组织总干事谭德塞近日表示，现有研究表明，最有可能出现的情况是新冠病毒将继续进化，但随着人体免疫力因疫苗接种或感染病毒而增强，新冠病毒导致疾病的严重性会随着时间推移而降低。谭德塞指出，最好的情况是出现不太严重的变异株，从而不需要接种加强针或调整疫苗成分。而最坏的情况是出现一种致病性更强且具有高度传染性的变异株，在这种情况下，此前接种疫苗或感染病毒所带来的保护力将迅速减弱。3月份本土感染者累计已超10万例！ 国家卫健委强调这一点4月1日下午，国务院联防联控机制召开新闻发布会，介绍3月以来全国疫情防控工作有关情况。3月累计本土感染者103965例波及29个省份国家卫健委新闻发言人米锋表示，3月份，全球疫情仍处于大流行阶段，周边国家和地区疫情呈暴发态势。我国新增本土确诊病例和无症状感染者增长快速，疫情多点散发，波及范围进一步扩大，部分地区社区传播尚未阻断，并有外溢病例报告 ，防控形势严峻复杂。国家卫健委疾控局副局长雷正龙表示，3月，全国累计报告本土感染者103965例，波及29个省份，呈现点多、面广、频发的特点。其中，1万例以上省份2个：吉林省疫情仍处于发展阶段，累计报告感染者超过44000例，吉林市长春市管控区内社区传播仍未阻断；上海市疫情正处于快速上升阶段，累计报告感染者超过36000例，近期感染者数量仍将增加。近日全国报告新增感染者90%来自这两个省市。为何近期无症状转确诊少了？北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强表示，无症状感染者包括两类人群，一个是在潜伏期状态，一个是持续的无症状感染者。之所以无症状转确诊病例减少：①进行了主动的大规模核酸检测，处于潜伏期的感染者还没有症状就会被检出；②奥密克戎感染者重症比例和有症状比例明显下降，很多病人从始至终都没有症状；加之疫苗接种的基础，无症状感染者增加；③要强调的是，临床问诊时病人可能自我感觉良好，有些症状不详细问可能会被漏掉，要认真询问才能真正找到有症状的病人。奥密克戎流行期间死亡数比德尔塔高中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友表示，虽然奥密克戎流行时有一定比例的无症状，但其传播速度快，短时间内会产生大量感染者，造成的死亡总数相当高。通过分析相关国家公布的数据后发现，奥密克戎毒株流行期间造成的死亡人数，比德尔塔毒株流行期间同期造成的死亡数更高。这说明，奥密克戎毒株的流行，对一个国家或地区的危害是十分严重的。因此，必须力争在短时间内控制疫情。全国大部分地区疫情形势整体向好国家卫生健康委疾控局副局长、一级巡视员雷正龙介绍，3月1日到31日，还有5个省份累计报告感染者超过1000例，有12个省份累计报告感染者在100到1000例之间。辽宁沈阳、河北唐山、福建泉州，疫情社区传播风险依然较高。山东、江苏、浙江等疫情整体趋好。广东疫情整体平稳，但外防输入压力时刻存在。北京近5天报告的感染者均来自管控人员，疫情整体平稳。全国大部分地区疫情形势整体向好，也说明防控措施是行之有效的，但是我国疫情防控面临外防输入、内防反弹的压力依然很大，同时段、多地发生奥密克戎疫情的风险依然存在，防控形势仍然严峻复杂。是否会无法清零？吴尊友回应！会上，有记者提问到：今年以来，尤其是奥密克戎变异株传入我国以来，我们的新冠疫情此起彼伏，给大家一种感觉，就是难以控制住的感觉。我想问一下，我们国家是否会出现无法清零的现象？中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友回答说：根据我国这两年多的防控经验，以及我们对新冠病毒变化的新认识，我个人认为，我们国家能够实现“动态清零”的目标。应该承认，奥密克戎变异毒株由于传染性强、传播速度快，加上有一定比例的无症状感染者，使得动态清零的难度更大了、动态清零所需要的时间可能更长了，但只要我们从严从实从快把防控措施落实到每一个环节，还是一定能够实现动态清零的目标。在新形势下实现动态清零的主要挑战，就是针对奥密克戎变异毒株流行显示出来的传播隐匿性和速度快的新特征，要求我们更加灵敏的监测系统以便能够地更早发现疫情，能够更快地落实各项防控措施。在这些过程中，特别需要大家的配合，尤其是早期病例的发现，病人积极主动配合，对于早发现在疫情控制方面显得尤为重要。吴尊友：清明节期间不要选择跨省区踏青郊游吴尊友表示，清明节假日期间，如果准备外出踏青、郊游，一定要注意新冠疫情常态化防控个人防护措施的落实。有疫情的地区，不建议外出踏青、郊游。没有疫情的地区，要合理选择外出踏青、郊游的地点，不要选择跨省区的踏青、郊游。出行，最好选择自驾；如果乘坐公共交通工具，要注意戴口罩、手卫生、保持社交距离等个人防护措施落实。两趟列车发现10多例阳性旅客，一地发现68名密接！4月1日下午，浙江温州市疾病预防控制中心发布公告。公告提出，近期浙江省周边地区城市新冠肺炎疫情防控形势复杂严峻，浙江省输入疫情频发，昨日温州瑞安新增1例阳性病例，为与外省确诊病例同乘D3141次动车相邻车厢人员。据初步统计，截至4月1日上午，在乘坐过3月28日D3205和D3141动车的旅客中，共计发现10多例阳性病例。另据浙江温州市苍南县新冠肺炎疫情防控工作领导小组办公室4月1日通报，据统计，乘坐过3月28日D3205和D3141车次动车的旅客中，共计发现17例阳性病例，该县密接人员68名、次密接人员321名。两则公告都提出，接触新冠阳性病例有感染风险，现紧急摸排3月28日D3205和D3141动车的人员，如果在以上时间乘坐过该次列车，请第一时间主动向属地街镇、社区（村）报告，配合做好核酸检测及相关疫情防控措施。记者查阅发现，D3141是从江苏南京到福建龙岩的动车，一共途经23站，包括常州、苏州、无锡、上海、嘉兴、杭州等地。D3205是从上海虹桥到厦门北的动车，一共途经18站，包括上海、杭州、绍兴、温州等地。目前，D3205次列车已停运。D3141次动车三地报告关联感染者据公开信息不完全统计，目前已有三地报告3月28日D3141次动车的关联感染者。3月30日，浙江温州瑞安新增1例阳性病例，为与外省确诊病例同乘D3141次动车相邻车厢人员。3月31日0-5时，浙江杭州新增1例新冠病毒无症状感染者，系外省疫情重点地区来杭人员，3月28日乘坐动车（D3141，01车09C，途中曾到过6车厢）抵达临平南站后即被集中隔离。3月31日，福建宁德市福安市在对已集中隔离人员进行核酸检测过程中，初筛发现1名境外入福安人员黄某某呈阳性，后经宁德市疾控中心复核为阳性。该人员3月7日-3月28日在江苏南通隔离，隔离结束后于3月28日乘坐动车D3141次列车抵达福安站，到站后“点对点”闭环转运至集中隔离点隔离至今。D3205次动车关联疫情与初筛阳性人员逃避检查有关3月28日D3205次动车的关联疫情，则与一名逃避检查的初筛阳性患者曾某有关。其在明知自己核酸检测阳性情况下，逃避检查乘坐动车返回福建莆田，致使同车厢201人密接。目前，已有多地报告同车感染者。据公开信息不完全统计，截至4月1日12时，福建多地新增确诊阳性病例中，包括曾某在内，共10人乘坐过28日D3205次动车。莆田1例莆田涵江区复核阳性病人曾某：3月15日前往上海市某区；25日出现咳嗽、流涕症状；27日在上海某医院核酸检测初筛阳性；28日上午接到上海相关单位通知核酸复查后拒不配合，在明知可能已感染新冠病毒的情况下，于28日上午购票乘D3205次动车离开上海到达莆田动车站，后乘坐网约车回家。宁德3例3月31日上午，东侨开发区在对已集中隔离人员进行新冠核酸检测时，初筛发现一名隔离人员朱某某核酸检测为阳性，经宁德市疾控中心复核为阳性。其曾于3月28日9：30乘坐D3205(05号车厢06A)动车，从上海虹桥前往宁德，于15：30到达宁德站。3月30日凌晨，蕉城区在对已集中隔离人员的新冠病毒核酸检测中，初筛发现1名上海入蕉人员贾某某呈阳性，经宁德市疾控中心复核为阳性。其曾于3月28日9:25乘坐D3205(04车车厢7F)动车从上海前往蕉城，于15:20到达宁德站。3月30日14时，蕉城区疾控中心在对集中隔离点人员新冠核酸检测时，发现一名隔离人员黄某某核酸检测为阳性，经市疾控中心复核为阳性。其曾于3月28日9:25乘坐D3205(04车厢07D)动车，从上海虹桥前往蕉城。福州3例3月31日，台州区在对外地阳性病例的密切接触者协查中，发现一例新冠肺炎病毒核酸初筛阳性，经福州市疾病预防控制中心复核为阳性。刘某某，外地来榕出差人员，曾于3月28日11：09从绍兴北站上车，乘坐D3205车次列车到15：57福州南站下车。3月31日，鼓楼区在对已集中隔离人员进行新冠肺炎病毒核酸检测中，发现2例初筛阳性，经福州市疾病预防控制中心复核为阳性。达某、苏某某，外地来榕人员，曾于3月28日一起乘坐D3205动车（04车厢9C、7A）从温州南前往福州，15:57到达福州南站。厦门3例3月30日0时至18时，厦门发现1例无症状感染者及1名阳性感染者，3月28日一同从上海乘坐D3205动车抵厦，常住翔安区民安街道内垵村。3月31日12时至4月1日12时，厦门发现1例本土新冠肺炎确诊病例，其于3月28日乘坐D3205动车从上海返回厦门，作为上海入厦人员转入定点酒店集中健康管理，在集中隔离点核酸筛查发现。 作者： 2022/04/15 16:22
  • 樱花盛开期提前预示气候和生态危机？开花早晚因素找到了 又迎来了一年中的樱花烂漫。日本的监测发现，樱花的盛开期呈现提前趋势，这是怎么回事？开花早晚由哪些因素决定的？整理/新媒体编辑 房永珍三四月间正是樱花盛开的时节。樱花由于极具观赏性，在世界各地被广泛种植。其实，樱花并不是一种花，而是许多种类和品种的统称。说到樱花，以日本的最为知名。我国樱花栽植范围也非常大，欣赏樱花的地方很多。如，北京玉渊潭公园、湖北武汉大学、青岛中山公园等等都较有特色。▲3月28日，日本东京，当地樱花盛开市民游览观赏（图片来源：环球时报）▲北京玉渊潭公园樱花进入盛开季，吸引游客前来赏樱踏春（图片来源：北京日报客户端）▲3月14日，湖北省武汉大学校园内樱花绽放，吸引路过师生驻足观赏。（图片来源：光明网）○ ○ ○花期呈提前趋势或因气候变暖在日本，樱花被定为国花。日本气象厅3月27日发布消息称，东京都心及福冈市的樱花已经盛开。两地樱花盛开的时间虽然比2021年晚了5天，但是相比往年却早了4天。今年从3月中旬开始，由于气温超过20摄氏度的日子较多，所以导致樱花盛开的时间比往年早了些。▲3月初，日本天气新闻公司发布了今年的樱花开放时间预测表（图片来源：人民网-日本频道）有赏樱传统的日本保持着记录每年樱花“峰值”日（即70%的樱花都已绽放）的习惯。从公元812年开始，日本记录下的730余次樱花季，是世界上最完整且时间最长的花季记录。值得注意的是，2021年日本京都樱花创下了1200年来最早盛开期的纪录。当年3月下旬日本多市达到“峰值”。据大阪府立大学的研究员青野靖之称，京都樱花的峰值在4月中旬徘徊了几百年，自19世纪伊始开始向4月初接近，但出现在3月尚为少数。▲千年来，日本京都樱花“峰值”日的波动深受气候变化的影响。（图片来源：CNN/《国际生物气象学杂志》）樱花对气温非常敏感，气温变化是提早或推迟花期的重要因素之一。有分析认为，樱花进入盛开期总体趋势越来越早，来自城市化和气候变化两大源头的高温是主要因素。日本气象厅的官员也表示，樱花提前进入全盛“很有可能”是受到全球变暖影响。樱花开得越来越早或预示着更严重的气候危机和生态危机。中国香港中文大学地球系统科学课程助理教授戴沛权解释，“植物和昆虫严重依赖彼此而生存，且均以环境为标准来调适生命中的不同阶段，但它们会以不同的节奏来应对环境变化。气候变暖正在扰乱这一切，昆虫可能还未准备好，植物就开花了，这会导致昆虫无法从植物获取足够的食物来源，而植物亦没有足够的昆虫来授粉繁殖。”在全球变暖的大背景下，气候变化的影响也不只局限于樱花。专家指出，同样的现象也已经发生在许多农作物和经济作物上，这也给粮食安全和农民生计造成了难题。○ ○ ○什么时候开花，与积温关系密切研究发现，植物的生长和气象条件有很大的关系，尤其是和气温的关系最大，这里的气温不是简单的气温到多少摄氏度就开花了，而是与累积温度（也称“积温”）关系密切，当温度累积达到一定阈值时，便进入了始花期。根据樱花的生长习性，其花蕾通常在前一年夏天形成，但不会立即开放，樱花树的叶子会向花蕾输送一种休眠物质，让花蕾进入休眠状态。经历秋冬的低温后，随着春季温度的上升，花蕾打破休眠状态，渐渐开花。樱花开花早晚，与当年早春气温的高低有关。早春温度愈高，樱花萌芽期愈早，也愈迅速。一般情况下，樱花在日平均温度10℃左右开始萌动，15℃左右时开始开花，20℃以上时新梢生长最快，5℃以下时开始落叶进入休眠。▲2019年，武汉大学微博发布樱花十月份开放的图片，这种情况几乎每年都会在部分植株上发生。（图片来源：武汉大学微博截图）只要环境条件适宜，部分樱花还会出现秋季开放的现象。武汉大学生命科学学院老师杜巍介绍，其实植物反季节开花是比较常见的，一旦合适的环境因子诱导出花原基的分化，加上水分养分条件适宜，就很容易出现反季开花的现象。光照对植物开花起到很重要的作用，春秋季光照时间长短有时很相似，所以就导致植物误判，就会出现这种情况，但是大部分不会这样。樱花的花期很短，从开花到凋谢只不过7天的时间，而整棵樱花树从开花到全谢也只有2个星期左右。花开后如果出现气温下降，则花期就会延长；要是遇到大风或降雨天气，会加速凋谢。你知道吗？其实樱花的开花期可以计算。把2月1日以后每一天的最高气温相加所得的总和超过600摄氏度的那一天，樱花就会开放了。这就是所谓樱花开花“600度法则”。樱花从开花开始算起到完全盛开为止大约需要一周时间。到了花开的第5天，大概能盛开7分，这个时候正是观赏的最佳时机。经实践，预测开花期跟实际开花期很接近。○ ○ ○品种也影响花期，可分早、中、晚樱樱花的品种极为繁多，数目可以达到300种以上，可以按多种方式进行分类，比较常见的是按花期把樱花分为早樱、中樱、晚樱和冬樱。早樱、中樱、晚樱都在春季开花。在早樱之后，其他樱花品种也将陆续登场，将整个赏樱季持续一段时间。期间不同品种的樱花相继绽放，争奇斗艳。早樱：2月中下旬至3月上旬，主要品种有小寒樱、钟花樱、迎春樱、初美人等。这类樱花是在每年2月天气仍然寒冷的早春就开始展现自己绯红的花朵了。其中，钟花樱因倒挂的钟形花朵而得名，深红色的花朵就像寂静早春里的一簇簇火焰。中樱：3月中下旬开花，品种以染井吉野樱最为常见。这是一种高度约5至12米的落叶树，其花先叶开放，花朵有五枚花瓣，花色在花朵刚绽放时是淡红色，而在完全绽放时会逐渐转白。▲3月20日，东京都宣布染井吉野樱开花。（图片来源：《朝日新闻》）晚樱：4月开花，会比中樱晚10-15天，主要品种有关山樱、松月樱、郁金等。其中，郁金是樱花中少有的黄绿色品种，花期4月中下旬，小乔木。此外，樱花家族中有一个不按规矩出牌的成员 ——十月樱。这种樱花一年会开两次花， 分别是每年的3月下旬或4月上旬，以及10~12月。十月樱是彼岸樱系列的栽培品种，19世纪00年代就已广泛栽植。秋天看樱花还真的是别有一番韵味。 作者： 2022/04/15 16:21
  • 一见太阳就打喷嚏？是你的基因在搞事 打喷嚏本来是再正常不过的生理现象，但在有些场景下，我们总会莫名其妙地打起喷嚏来，比如：从黑洞洞的电影院出来，一道强光刺眼而来——阿嚏！！从待了一上午的办公室走出，探头看了看万里晴空——阿嚏！！这一没感冒，二没过敏，怎么好端端地打起了喷嚏呢？其实，这种见到强光就能打出喷嚏的现象，我们称作旋光性喷嚏反射（Photic sneeze reflex），它还有另外一个高大上的名字——强迫性常染色体显性遗传性光眼激发综合征（Autosomal Dominant Compelling Helio-Ophthalmic Outburst Syndrome）”，简称ACHOO。没错，就是打喷嚏的声音：aaa~qiooooo~~~见光打喷嚏究竟是什么原因？“见光打喷嚏”其实已经不是一个新话题了。早在古希腊时期，人们就对这种现象产生过思考。亚里士多德曾在《问题之书》(Book of Problems)里提到：“为什么有人会在看太阳之后打喷嚏？这种感觉就好比用羽毛搔鼻子。这是因为阳光的热量使我们鼻腔内的液体雾化，这些气体在逃离鼻腔时刺激鼻粘膜致使我们打喷嚏。”到了20世纪，英国哲学家弗朗西斯·培根对亚里士多德的解释提出了质疑。按照亚里士多德的解释，即使人闭着眼面向太阳，在阳光热量的作用下，仍然会出现打喷嚏的现象，但事实并非如此。而弗朗西斯·培根则认为是太阳的强光导致眼睛分泌了泪水，一部分泪水流入了鼻腔，使鼻子发痒从而导致打喷嚏。但培根的解释也很快被推翻了，因为从阳光刺激到打喷嚏几乎是一瞬间发生的事，眼泪根本还没来得及流进鼻子啊。随着现代神经生物学的发展，科学家们给出了光喷嚏反射可信度较高的解释：大脑作为人体的最高统治中心，接收着来自身体各处的信息，并且将信息分析后再下达命令让身体做出相应的反应。不同信息的上传、下达走的是各自不同的线路。当鼻腔受到异物或冷空气等不良刺激时，这种感觉会通过三叉神经报告给大脑，大脑收到信息后立马下达命令将不良刺激排出鼻腔，而排出的方式就是打喷嚏，整个过程就是人体进行的一次完美的自我保护。由于三叉神经与视神经相距较近。当强光进入眼睛时，正常情况下应当由视神经传递信息至大脑，然后大脑做出缩小瞳孔、眯眼睛等指令，以免强光伤害眼睛。但是，由于这两个神经离得太近，大脑在接受信息的时候，可能会出现混淆，错误的把视神经传递来的强光信号，当做了三叉神经传来的信号，所以误判为鼻子受到了刺激，于是你就开始打起喷嚏来。这就和我们生活中的“电话串线”一样，强光喷嚏反射可以认为是一种神经线路的“串线”。当然，“见光打喷嚏”并不是人人都可以，而且它还可以遗传给后代！20世纪60年代的一项遗传学研究表明，这种神经之间发生“串线”是一种常染色体显性遗传。所以，如果你的父母容易出现见强光打喷嚏，那么你有极大可能也拥有此项“技能”。不过大可放心，这种“技能”几乎不会影响我们的日常生活，也算不上什么疾病。图片来源：维基百科见光打喷嚏危害小，但有些职业要注意一般情况下，旋光性喷嚏反射对我们的健康和生活几乎没有影响。但对于驾驶员、飞行员这类职业的人来说，就需要注意了。我们可以仔细回想一下，是不是每次打喷嚏都会不自觉地闭上眼睛？这是由于打喷嚏时肺内、口腔和鼻腔会产生较大的压力，这股巨大的力量将气体排出体外，同时也使呼吸肌和面部肌肉发生收缩（打喷嚏慢放，你会发现脸部会变形哦）。其中，负责控制眼睛闭合的“眼轮匝肌”也会随之收缩，眼睛就会不由自主地闭上。另一方面，打喷嚏看似快，但需要神经系统高度集中注意力，闭上眼睛也可以减少外界干扰。对于一些需要注意力高度集中的职业，这种因旋光性喷嚏反射造成的片刻闭眼，可能会带来严重的后果。比如，驾驶汽车行驶在光线较差的隧道里，在离开隧道的一瞬间，突如其来的强光如果触发了驾驶员的旋光性喷嚏反射，暂时性的闭眼就可能酿成交通事故。还有驾驶战斗机的飞行员，如果在关键的操作节点遇到突如其来的强光，旋光性喷嚏反射也可能带来风险。为了安全起见，驾驶员、飞行员在天朗气清的白天一般会佩戴墨镜，目的不是搞造型，而是遮蔽刺眼的阳光。总之，“见光打喷嚏”不是病，也不是所有人都能拥有的“技能”，要想知道你是否拥有这项“技能”，可以看一下太阳的方向试试哦（保护好眼睛是前提）。审核：尹铁伦，北京大学第三医院机场院区神经内科副主任医师END蝌蚪五线谱原创文章，转载注明来源责编/心与纸 作者： 2022/04/15 16:21
  • 好好的血管，怎么说堵就堵？预防血管堵塞，这几点是关键！ 本文专家：房杰，中国医学科学院阜外医院血管外科中心，副主任医师“好好的血管怎么就堵了呢？”很多患者在确诊血管堵塞时会有这样的疑问。要知道，血管通畅与人体健康与寿命密切相关。血管一旦堵塞，就会对身体造成不同程度的伤害，严重甚至危及生命。图库版权图片，不授权转载总之，血管问题一定要引起我们的重视。多了解相关知识，身体健康就多一些保障。为什么会出现血管堵塞？血管堵了，身体有哪些症状？该如何治疗和预防？接下来就为大家科普。好好的血管为什么会堵了？人的心脏就像是一个汽车发动机，自我们在母亲体内就在不停跳动，一刻也不停歇。人体内的动脉血管，就好比通往身体各处的道路，把血液运往全身的各个器官。而当这些道路出现老化或者损害时，可能就会出现堵车。同理，我们的血管也会出现堵塞。青年或婴幼儿的动脉血管非常有弹性，血管内部非常光滑，没有损伤，也没有有害物质的堆积，所以非常通畅，一般不会发生堵塞。随着年龄的增加，动脉弹性减弱，身体内有害物质的堆积，血管就会慢慢的堵塞掉。图库版权图片，不授权转载慢性堵塞，是我们最常见的疾病，专业术语叫做动脉粥样硬化性闭塞症。年龄增长，高血压，高血脂，糖尿病，吸烟等因素都可以造成动脉堵塞，堵塞以后就会有相应的危害。急性堵塞，专业术语叫做动脉栓塞，往往是由于心脏内部的脏东西（血栓）脱落造成血管非常急性的堵塞，起病急，危害迅速。血管堵塞对身体有什么影响？血管堵塞，就意味着动脉血管所供应的器官没有了血液供应，导致器官缺血，会饿。人不吃饭，长时间饥饿就会饿死；器官没有供血，时间长了就会萎缩，停止工作。重要的器官，例如心脏，大脑，一旦停止工作，人就会死亡。其他内脏器官，例如肾脏，停止工作，就会造成肾脏衰竭，需要透析存活。图库版权图片，不授权转载一般来说，血管堵塞有个缓慢的过程，身体会慢慢发生变化，给予我们足够的时间去关注、预防和改变。如果放任不管，危害迟早会出现，而且是巨大的危害。总的来说，每种疾病都有三大类治疗方式，分别是药物治疗，介入治疗和手术治疗，但更详细的内容还是要等医生根据个人情况，给出具体的治疗建议。下面一张表是常见的动脉血管堵塞的相关知识，大家可以对照了解。血管堵了怎么办？如果发现血管堵塞，不要惊慌，及时去医院相关科室就诊(心脏内科，血管外科，神经内科等)。首先，要明确自己哪条血管堵塞。其次，要明确堵塞到什么严重程度。不同程度的血管堵塞，有着不同的治疗方式，不能一概而论。没有最好的治疗方式，只有最适合自己的治疗方式。图库版权图片，不授权转载避免血管堵塞找上门，积极预防十分重要。预防血管堵塞，要多运动，控制体重，规律作息；控制高血压，高血糖，高血脂；多吃鱼类、蔬菜和水果，少吃油炸食品，少吃盐，戒烟限酒。 作者： 2022/04/15 16:21
  • 疫情当下，这颗“银色子弹”能否打破病毒阴影？ 4月3日上午，人民日报社《健康时报》在官微上发布了“8省市已用上辉瑞新冠口服药，患者病毒载量明显下降”(1)的新闻，称普通型和轻型患者服用了5天疗程的Paxlovid后，“病毒载量明显下降，出院时间可缩短至5-7天。”这一消息无疑为国内当前严峻的抗疫形势增添了振奋人心的亮色。澎湃新闻、环球时报、财经网等各大媒体也纷纷转载了这一消息。但是，这篇新闻中写道，除了防止轻症、中症患者的病情向重症发展之外，“该药物还可以为高风险岗位的医护人员提供预防保护”，这可能代表了很多非专业人士的认识误区。Paxlovid的抗病毒原理是其主要成分（化合物PF-07321332）可以抑制病毒的蛋白酶活性，干扰病毒复制过程，从而达到抗病毒效果。所以，Paxlovid针对的是病毒本身，而不是增强人的免疫力。在体内没有新冠病毒的情况下服用，药物会被正常代谢清除；等病毒真的入侵人体了，也许之前摄入的药已经完全代谢、无法再起到任何抗病毒的作用。因此，Paxlovid无法预防、只能针对轻症治疗。事实上，打开药品的官方页面(2)就会弹出：限制用药的情况：PAXLOVID 未被授权用于严重或危重 COVID-19住院患者的初始治疗PAXLOVID 未被授权用作新冠病毒的暴露前或暴露后预防（即不用作预防COVID-19）PAXLOVID 未被授权使用超过连续 5 天2021年11月辉瑞公布Paxlovid三期临床结果之后，《返朴》曾刊文详解了该药的作用机理和研发历程。今日重刊，以供回顾。撰文 | 汪汪自新冠疫情暴发开始，人们就一直在曾经获批的药物中寻找有效的抗病毒药物，迄今为止，针对新冠病毒的小分子研究，已有超过500条药物研究数据以及400多项临床试验，其中绝大多数研究对象为已批准的药物，可惜老药新用的收效甚微，并没有出现令人满意的结果。虽然吉利德公司（Gilead）开发的瑞德西韦（Remdesivir）显示了一定的疗效，但是因为需要静脉给药，限制了其早期应用，在需要住院的病人中疗效有限 （详见《“人民的希望”尚未成真：瑞德西韦仍待验证》）。还有一些新型的口服药物已经取得积极的临床试验结果或者正在进行临床实验，比如作用于病毒 RNA 聚合酶的核苷类药物莫那匹韦和 AT-527[1]。2021年11月5日，辉瑞公司（Pfizer）公布了其研发的新冠口服药物Paxlovid的三期临床研究结果，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。Paxlovid的表现可以媲美新冠中和抗体的治疗效果，也显著优于前几日在英国获批上市的默沙东公司研发的广谱抗病毒药物莫那匹韦（Molnupiravir）。这一消息引起了人们的广泛关注，有媒体称Paxlovid为对付新冠感染的“银色子弹”（silver/magic bullet）。新冠病毒的刺突蛋白仍在不断变异，令世界不得安宁。“银色子弹”能为人类打破这片可怖的阴影吗？答案，可能藏在这款小分子抗病毒药物的研发历程中。拨开迷雾，寻找可成药靶点在新冠病毒出现以后，科学家们以非常快的速度解析了病毒的基因序列以及结构，为后续疫苗的设计和抗病毒药物的研发打下了坚实的基础。现在我们知道，新冠病毒是一种具有包膜的单正链RNA病毒，如图1所示，它由病毒RNA和四种结构蛋白组成：图1 SARS-CoV-2 及其结构蛋白示意图[2]① 刺突蛋白(Spike protein, S)主要负责与宿主细胞受体结合，介导病毒的入侵；② 包膜蛋白(Envelope, E)③ 膜蛋白(Membrane protein, M)，包膜蛋白和膜蛋白主要参与病毒复制装配和出芽过程；④ 核衣壳蛋白(Nucleocapsid protein, N) 包裹病毒基因组，形成核蛋白复合体。在病毒进入宿主细胞后，它会分解释放出病毒RNA，病毒RNA借由宿主细胞中的核糖体翻译成为两条多聚蛋白pp1a和pp1ab，这两条多聚蛋白就像是整盒包装的拼图，还不能发挥作用，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆装再重组，以形成具有功能的结构蛋白。用专业的话说，就是蛋白酶催化完成分子内水解，切割产生多个非结构蛋白，组成复制-转录复合物，以完成后续基因组的复制和结构蛋白的合成过程（图2）。图2 SARS-CoV-2 感染宿主细胞循环示意图[2]在这个过程中，3CL蛋白酶（3C-like protease）负责多聚蛋白11个位点的切割,以产生对病毒生存、繁殖非常重要的结构蛋白，因此又被称为主蛋白酶（Mpro）。我们可以设想，如果我们设计的小分子药物可以抑制3CL蛋白酶的活性，那我们就可以干扰病毒复制过程，达到抗病毒的效果[2]。科学家们当然也想到了这一点，因此当前对3CL蛋白酶抑制剂的研究非常热门。过去，针对其他病毒进行小分子药物设计时，病毒蛋白酶也是非常重要的靶点。比如治疗人类免疫缺陷 (HIV) 和丙型肝炎 (HCV) 病毒的小分子口服疗法都曾以蛋白酶为靶点进行药物研发[3]。此外，最近的研究证明了口服3CL蛋白酶抑制剂在SARS-CoV-2感染的转基因小鼠模型中的药理活性[4]。这些都证明，3CL蛋白酶抑制剂具有非常大的潜力，可以成为抗病毒药物。2020年4月，杨海涛、饶子和团队报道了新冠病毒 3CL蛋白酶与其抑制剂N3的晶体结构[5]。该蛋白酶为同源二聚体，每个单体由三个结构域组成（图3），在结构域Ⅰ和结构域Ⅱ之间形成底物结合口袋，底物结合口袋中，Cys-145和His-41形成催化二联体，能够结合并切割多聚蛋白。图3. SARS-CoV-2 3CL蛋白酶与抑制剂N3的晶体结构[5]3CL蛋白酶在不同属冠状病毒间高度保守，在人体内没有同源蛋白。这意味着将其作为药物靶点进行抑制剂设计，不太可能“误伤”其他蛋白，可以达到较高的安全窗口或者治疗指数。总的来说，由于3CL蛋白酶在病毒生存与繁殖过程中起着关键作用，而且与已知的人体内的蛋白酶没有显著的同源性，因此其抑制剂具有较好的选择性与安全性预期。并且，它不像疫苗或单克隆抗体药物那样，无法预防刺突蛋白的变体（新冠病毒的变异株层出不穷且具有极大威胁性），新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂已经成为非常有潜力、且具有代表性的小分子抗病毒药物设计思路，可用于设计抗病毒口服药物，治疗 COVID-19。从SARS到SARS-CoV-22002年，SARS暴发。为应对疫情，辉瑞公司基于过去的工作研发出了化合物PF-00835231（图4）。在探索这个化合物抗SARS-CoV-1的机制时，科研人员采用基于荧光共振能量转移 (FRET) 的底物裂解实验，将其筛选确定为SARS-CoV-1 的3CL蛋白酶抑制剂。不过，SARS来得快去得快，随着2003年非典疫情结束，PF-00835231的研发计划就此搁浅[6]。2020年初，新冠疫情在全球暴发，肆虐至今。大量的研究表明，引起新冠病毒病COVID-19的罪魁祸首SARS CoV-2与2002年引起SARS的SARS CoV-1具有密切的相关性——两种SARS冠状病毒基因组都编码两个重叠的多聚蛋白，在对冠状病毒复制至关重要的翻译后加工步骤中，它们在特定位点都被3CL蛋白酶切割。更为重要的是，而这两种病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的催化域中的序列100%相同，这意味着对SARS-CoV-1 3CL蛋白酶有抑制作用的小分子对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶应该也有抑制作用。于是，辉瑞重新捡起化合物PF-00835231，推测其对SARS-CoV-2 的3CL蛋白酶也具有很好抑制效果。后续的研究结果证实了辉瑞科学家们的猜想，PF-00835231 表现出对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的强效抑制效果（抑制常数 (Ki) = 0.271 nM）。如图4的数据第一行所示，PF-00835231具有优良的抗病毒活性和代谢稳定性，但其渗透性和口服利用度较低，因此很难进行口服给药，目前PF-00835231 的临床实验在采用它的磷酸盐前药形式 (PF-07304814) 作为 COVID-19 住院患者的静脉治疗选择[8]。化合物改造为了开发出适合口服的药物，辉瑞开始对化合物PF-00835231进行改造[7]。一开始，我们先将PF-00835231称为“化合物1”。科研人员首先考虑的是改善分子口服生物利用度，也就是提升药物进入体循环的程度。由于氢键供体较多往往会导致口服生物利用度较差，因此科研人员首先将化合物1的α-羟甲基酮改为氰基，得到化合物2；又在2的基础上同时引入氮杂双环和苯并噻唑，得到化合物3。此时，相较于化合物1而言，2的口服利用度和胃肠道吸收的口服剂量分数都有了显著提高；化合物3的被动吸收渗透性也明显增强，但2，3的抗病毒活性相较于1又都有明显下降。从分子与蛋白的结合模式分析可以看出（图5C），化合物3有效地填充了由 Met49、Met165 和His41 形成的亲脂性口袋，但不能与Gln189形成有效的氢键（如图5C所示），同时导致其活性远不如1。而且与化合物1相似，研究人员观察到这两个分子中的吲哚片段并没有很好地占据口袋。因此研究人员进一步对3进行了结构改造，将吲哚片段改为甲基磺酰胺结构，得到了化合物4。相对于1和3，4可以与Gln189和Glu166都形成氢键，表现出更好的蛋白结合力、抗病毒活性和口服吸收效果。图5.（A）SARS-CoV-2-3CL蛋白酶与化合物1的共晶结构。（B）化合物3的双环模型与脯氨酸分子的构象叠加。（C）化合物3有效地填充了由 Met49、Met165 和His41 形成的亲脂性口袋，但不能与Gln189形成有效的氢键。（D）化合物4可以与Gln189和Glu166形成氢键。（E）临床候选 PF-07321332（化合物6）与 SARS-CoV-2-3CL蛋白酶结合的共晶结构。(F) Cys145与化合物6的氰基形成可逆共价结合。[7]在化合物4的基础上，研究者进一步对结构进行优化，通过将甲基磺酰胺片段替换为三氟乙酰胺，得到了化合物5。化合物5和4对3CL蛋白酶抑制活性接近，但5在细胞模型中的抗病毒活性和渗透性都得到了显著的提升，同时化合物5在老鼠和猴模型的测试中，展现出了较好的药代动力学性质。最后，对5的结构进行简化，保留其关键作用片段，将5的苯并噻唑基团替换为氰基，得到了化合物6，也就是此次改造所得到的临床分子PF-07321332（见图4最末行数据）。化合物6相较于2-4，具有更好的抗病毒活性和更高的生物利用度。在化合物6与SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的孵育实验中，研究人员发现，化合物6是可逆共价抑制剂，这意味着它比起一般的小分子共价抑制剂，脱靶带来的毒性风险更低了。综合考虑，化合物6具有结构相对简单、便于工业生产放大合成、溶解性更好、制剂难度更低等优点。因此。辉瑞最后选择了化合物6作为临床候选药物进行后续的开发。除了可以抑制SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性外，研究人员还发现化合物PF-07321332 具有广泛抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性效果，包括 β 冠状病毒 (SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、HKU1、OC43、MERS ) 以及 α-冠状病毒 (229E, NL63)；它还表现出了对HIV-1 蛋白酶（一种病毒性天冬氨酰蛋白酶）的抑制活性。在经过层层改造之后，科学家终于得到了具有更好抗病毒活性和更高生物利用度的化合物PF-07321332。综合考虑，PF-07321332具有结构相对简单、便于工业生产放大合成、溶解性更好、制剂难度更低等优点，是一个非常有前景的临床候选化合物。药理学评价与基于药代性质的改造在得到化合物6，也就是PF-07321332后，科研人员用两种与病理相关的细胞模型评估了PF-07321332的体外抗病毒活性：表达ACE2的人腺癌来源的肺泡基底上皮细胞（A549）和分化正常的人支气管上皮细胞（dNHBE）。两种细胞模型的结果都表明，PF-07321332对病毒复制有强烈抑制效果。细胞水平评价之后，辉瑞进行了体内药效评价。实验人员使用小鼠适应SARS-CoV-2的动物模型，评估PF-07321332的体内抗病毒活性，结果证明，在之前体外实验观察到的抗病毒浓度下，它在体内也可以有效降低感染鼠肺部病毒浓度，同时能够明显改善感染小鼠的多灶性肺部病变，这为化合物进一步向临床应用开发提供了有效依据。另外，研究人员继续探究了化合物的临床前安全性和药物代谢特征。实验结果表明，化合物PF-07321332具有较高的安全性和选择性，在体外的遗传毒性研究中，未显示出致突变或致裂变的毒性。在猴口服给药的模型中，化合物的生物利用度相对较低，这是因为，肝脏内的细胞色素 P450 3A4酶（简称CYP3A4）会氧化外源有机小分子，以便将其排出体外。这样一来，就降低了口服药物的利用度（很大部分被排出了）。另外，科研人员还观察到，PF-07321332的多个位点会被肝微粒体中的CYP3A4氧化代谢。这些研究表明，CYP3A4对PF-07321332代谢的影响至关重要，因此，研究人员使用CYP3A4的抑制剂Ritonavir（RTV）作为共同给药，来改善PF-07321332的治疗效果。这个策略也是借鉴了以往的抗病毒药物给药策略，因为RTV是几个上市的蛋白酶抑制剂（如darunavir和lopinavir）的药物代谢动力学增强剂[9]，它能使CYP3A4失活，减小主要抗病毒药物的代谢清除率，改善药物的生物利用度与药代动力学。图6 PF-07321332的临床前毒理学和健康受试者单次递增剂量暴露研究。（A）每天给药一次PF-07321332的大鼠口服毒代动力学暴露（第14天）。（B）每天给药两次PF-07321332的猴子口服毒代动力学暴露（第15天）。（C）成人口服150mg PF-07321332和250mg PF-07321332+RTV的血浆浓度变化。（D）成人口服250mg PF-07321332和100mg RTV在12小时内的血浆浓度 。[7]研究人员继续在健康受试者中，对PF-07321332单独给药和与RTV联合用药的安全性、耐受性和药代动力学进行了随机、双盲、安慰剂控制研究试验。在每一个测试剂量中，随机安排4位受试者接受积极治疗，2位接受安慰剂治疗。结果表明PF-07321332 具有较高的安全性及耐受性，当与 RTV 共同给药时，口服血浆浓度得到了显著增加且远高于SARS-CoV-2抗病毒的EC90 值（图6C，6D）。种种结果表明，PF-07321332是一种可被口服吸收的SARS-CoV-2关键蛋白酶的抑制剂，具有非常好的体外抗病毒活性和优异的靶外选择性，以及较高的安全性，与 RTV 共同给药时，展示出了极佳的抗病毒效果和临床应用前景。因此，辉瑞推出了由Ritonavir和化合物PF-07321332组合而成的复方抗病毒药物Paxlovid，进行后续临床II/III 期研究。11月5日，辉瑞公布了其新冠口服药物Paxlovid（化合物PF-07321332）的三期临床结果，数据表明，轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，住院或死亡风险可降低约89%。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验，并向监管部门提交Paxlovid的上市申请。在结果公布的当天，辉瑞总裁Albert Bourla在一份声明中表示：“Paxlovid的出现将是我们抗击疫情中一个能够‘扭转局势’的事件（a game-changer）。”负责该药后期研发的一位辉瑞主管Annaliesa Anderson告诉《纽约时报》记者， “该结果比我们能够梦想到的最好的结果都好，希望该药帮助我们回归正常生活与终结疫情”。美国总统拜登也表示，该药有望成为我们手中用于对抗新冠的一个有效工具[10]。辉瑞于11月16日正式向美国FDA提交了紧急情况下的上市申请[11]。结语Paxlovid的研发起始于辉瑞在SARS期间的工作，综合考虑结构、药代动力学性质、给药策略等多方面，经由研究人员巧妙的改造和完备的实验设计，最终得到了优良的临床效果。这是药物化学家、药理学家、与病毒学家多学科与研究组密切合作，遵循过往的经验与积累的知识，依靠计算机辅助，对先导分子进行成药性设计与改造，最后取得成功的一个经典案例。新冠疫情暴发以来，科学家们马不停蹄，从前期的疫苗到现在的小分子药物，试图使用各种手段来遏制疫情的持续发展。辉瑞Paxlovid的出现，如同mRNA技术为代表的有效疫苗出现一样，很可能是人们抗疫过程中的一个标志性与分水岭事件。根据现有的数据，Paxlovid的出现，可以说是对付新冠病毒感染之特效药，堪比青霉素对抗细菌感染，有很大的希望让人们告别惧怕新冠感染的时代。因此，尽管疫情尚未结束，但我们依靠科学的力量在抗疫的道路上正取得一个又一个胜利与突破。通过控制传染源（如一定程度的隔离），阻断传播途径（口罩），保护易感人群（疫苗接种与有效的药物），我们应该能够控制疫情，回归正常的生活。 作者： 2022/04/15 16:21
  • 节令之美丨清明节为啥总在4月5日左右？ 今天4月5日是农历的清明节气。很早以前，中国古人就总结了二十四节气，用以指导农业生产，还有许多有关节气的农谚，比如：清明前后，种瓜点豆。过了芒种，不可强种等等，这充分说明了我国古人高超的农业智慧。你有没有发现：每一年每个节气的公历日子几乎都是固定的：比如雨水总是在2月19日附近，清明总是在4月5日附近，夏至总是在6月21日附近，冬至总是在12月21日附近…不仅如此，每个月还都刚好有两个节气。二十四节气不是我国古人发明的吗？为什么和西方传入的公历如此契合呢？这就要给大家讲讲公历和二十四节气之间的关系了。1二十四节气的含义阳历，又叫太阳历，是根据地球绕太阳运动的规律规定的历法。人们观察太阳高度的变化、四季的更替循环，就有了年的概念，地球围绕太阳公转一圈的时间就是一年。现在世界通用的公历（格里高利历）就是一种典型的阳历，通过平年365天、四年一闰、百年不闰、四百年再闰的方法，平均每个阳历年的时间非常接近地球围绕太阳公转的周期。中国在很久以前就进入了农业社会，对太阳历的需求变得十分迫切，这是因为太阳是影响地球上气候变化的主要因素，按照阳历来规定日期能够更加方便的指导农业生产。在这样的背景下，中国古人创造出了被誉为“中国第五大发明”的二十四节气。地球围绕太阳公转的平面称为黄道面，地球在黄道面上公转时，同时还在绕着地轴自转，而且，地球的自转轴并不是垂直于黄道面，而是与黄道面夹66.5度的角。地球自转轴与黄道面在地球公转的过程中，太阳光直射地球的位置会发生变化。有时候太阳光直射北半球，北半球温度较高，白天比晚上时间长，就是夏季；有时候直射南半球，北半球温度较低，晚上比白天时间长，就是冬季。二分二至每年6月22日左右，地球会运动到一个特殊的位置：太阳光直射点在地面上最靠北的位置——北回归线。这一天北半球的白天最长，中国古人就称之为夏至。半年以后，大约在12月22日，地球会运动到另外一个特殊位置：太阳光直射点在地面上最靠南的位置——南回归线。这一天北半球白天最短，中国古人就称之为冬至。在冬至和夏至之间还有两个特殊日子，太阳光会直射赤道，此时北半球会昼夜平分，就称之为春分（3月21日左右）和秋分（9月23日左右），这就是二分二至。为了更好的解决农业生产，人们又在二分二至中间添加了其他的节气，于是就形成了二十四节气：有一首歌可以方便的记住这二十四个节气：春雨惊春清谷天，夏满芒夏暑相连，秋处露秋寒霜降，冬雪雪冬小大寒。二十四节气的名字也非常艺术，比如“惊蛰”就表示打雷，惊动了地下的虫子，“谷雨”就表示雨水充沛、谷物生长，“芒种”表示有芒的作物开始播种，“白露”表示草木上有露珠，天气正式转凉等等。2二十四节气的日期当然，在中国古代，人们并不清楚地球围绕太阳公转，也不清楚地球和太阳的位置关系，不过聪明的古人通过“立竿见影”的方法就找到了定冬至的方法。在冬天，太阳光直射南半球，正午太阳高度较低，立起的杆子形成的影子比较长，人们就把影子最长的那一天定为冬至。在夏天，太阳光直射北半球，正午太阳高度较高，立起来的杆子形成的影子比较短，人们就把影子最短的那一天定为夏至。按照影子长度的不同，人们就可以定出二十四个节气。不过，冬至表示的是太阳光直射南回归线的时刻，一般并不在正午，所以每年冬至影子的长度也是不完全相同的。中国南北朝时期的数学家和天文学家祖冲之，经过长期的观测和计算，找到了一种测量冬至时刻的方法。再通过两个冬至之间的时间，祖冲之推算出一年的时间是365.2428天，相比于现代人们精确测量出的365.2422天，仅相差不到一分钟。祖冲之塑像节气日期的确定在历史上也有变化，在祖冲之编纂的《大明历》中首先要确定每年冬至的日期，然后再按照每过15或16天一个节气的方法来定出其他节气，这种方法称为平节气。到了元代，郭守敬等人主持编纂了更加准确的《授时历》一直使用到明末。郭守敬塑像但是，由于这部历法没有考虑到近日点进动现象，误差逐渐增大，以至于错误的预报了日食日期。崇祯年间，徐光启等人成立历局编纂新历法。利玛窦和徐光启徐光启受到利玛窦等西方传教士的影响，聘请了欧洲科学家翻译哥白尼、第谷、开普勒等人的著作，最终完成了137卷著作《崇祯历书》，书中介绍了西方的天文学理论和数学计算方法，并依据西方的方法计算得到了天文日期表。只可惜，这部历法还没来得及使用，明朝就灭亡了。后来清朝皇帝决定使用这部历法，并改名为《时宪历》,在这部历法中，将节气的规定改为地球在公转轨道上每转过15度角为一个节气，这种规定节气的方法称为“定节气”。在冬天，地球转动速度快，两个节气的时间间隔短；而在夏天，地球转动速度慢，两个节气的时间间隔长。总之，24节气是依据地球公转确定的，而公历也是根据地球公转确定的，因此就不难理解为什么每年每个节气的阳历日期都基本确定了，前后不超过一两天的差别。二十四节气是我国古代劳动人民的伟大创造，为指导农业生产提供了巨大便利，也代表了我国古代天文学的极高成就。 作者： 2022/04/15 16:21
  • 感染奥密克戎后遗症很严重？是时候再怼一波新冠流言了 近期奥密克戎变异株导致的新冠疫情又出现了较大的增长，一些流言也开始广泛流传，其中既有老谣言改头换面，也有新的情况和信息引起的误解，下面我们就一一盘点一下。01感染奥密克戎变异株，就相当于得了个“大号流感”？先说结论，这是一种非常不负责任和有极大误导性的说法！这个说法无非就是想表达，现在奥密克戎变异株危害很小，能当“流感”看待，可实际上远不是这么回事。图虫创意以最近的香港数据为例，根据特区政府有关部门通报，截至4月5日，香港第五波疫情累计超116万人感染，累计8136名死亡病例，病死率为0.70%。由奥密克戎引发的香港第五波疫情造成的死亡人数，比其前4波疫情造成的死亡总数还高出很多。这里要解释一下“病死率”的概念，所谓病死率（case fatality rate, CFR），指的是在患某种病的人群中，因该病而死亡的患者的占比。这个数值，可以在一定程度上反映某种病对个人的危险程度，但是它绝不是只和疾病本身的严重程度有关。因为病死率除了取决于疾病本身的特性外，也与感染者状态、医疗资源密切相关。在医疗资源充足，疫情控制得当的情况下，疫苗得到广泛接种，重症病例能够及时被发现并妥善医治的我国，新冠病死率确实较低。但是，最大的问题在于，由于奥密克戎变异株传播力非常强，可能使得患者人数短期内暴增，而医疗资源却难以在短期内以相应的幅度增加，这必定会导致医疗挤兑，引起病死率增加，同时也会让患有其他疾病的人无法得到及时救治。所以说，简单地以现在病死率较低的情况，去推算奥密克戎大规模流行之后的情况，并不科学。图虫创意此外还有一个非常实际和严重的问题，就是奥密克戎变异株的传播非常迅猛。非要拿流感比较的话，通常流感的R0值约为1-2，可以理解为统计下来，1个流感患者，能够感染1-2位没有保护的人，而奥密克戎的R0值，据估计约为流感的5倍甚至更高，因此，即便奥密克戎病死率比较低，但它更容易造成大流行，一旦感染的人数足够多，仍然会有很多人失去生命，尤其是有基础病者及老年人。所以说，将奥密克戎引发的疫情等同于“大号流感”，是一种非常具有误导性的说法。此外，流感流行好歹还有个季节性呢，新冠可是全年无休的……02感染奥密克戎变异株会带来严重后遗症吗？关于这个问题，有两种最常见的观点，一方认为感染新冠病毒（包括奥密克戎）的后遗症没事，另一方则坚信后遗症不会消失，还会带来严重后果。那么到底谁说的对呢？这个问题确实比较复杂，目前来看是没法简单地“非此即彼”的，你看到的文章中，但凡只强调其中一种观点，那肯定不全面，下面就详细说说。所谓“新冠后遗症”，根据世界卫生组织的定义，是指感染新冠后，持续两个月以上，没法用患有其他疾病解释的症状。根据对新冠病毒原始毒株，及德尔塔毒株的研究，这类症状中最常见的包括疲劳、呼吸急促及呼吸困难、嗅觉味觉丧失等，还有少数人出现了失忆、思维混乱、注意力难以集中等问题。图虫创意这些后遗症的严重程度，与患者患新冠时的病情严重程度及年龄有关，病情重、年纪大的人，后遗症往往更易发生。出现这些后遗症的患者，大部分症状会在数个月到一年的时间中消失或减弱。虽然症状可以减弱或消失，但在这个过程中，一些病人的生活还是受到了后遗症不小的影响，甚至还有少数人长期无法正常工作，所以说，轻视这些后遗症是不对的。至于奥密克戎变异株，由于流行时间尚短，目前暂时还没有关于其后遗症的详尽研究，而且，由于毒株的特性可能有所不同，简单地将以前毒株后遗症的种类、严重程度、持续时间等套用到奥密克戎身上，是不科学的。03新冠病毒会变得致病性越来越弱吗？关于疫情，有一种很常见的说法就是，病毒致病性肯定会越来越弱，所以可以跟病毒共存，这种说法并不准确。首先，尽管很多文章描述病毒的演化时，常会给人以“病毒主动变得如何如何”的感觉，但病毒的演化并没有一定的方向，而是随机的。之所以病毒会看起来“传播力越来越强，致病性越来越弱”，其实与我们的种种防疫措施有关——因为传播力强且导致症状不严重的毒株，更容易逃过医疗系统的围追堵截，在人群中大规模扩散，但以后病毒还会发生什么变异，则既不可控，又难以预测。04奥密克戎会后还会出现新的新冠病毒吗？奥密克戎显然不是结束，这一次奥密克戎BA.2毒株为主的疫情还在持续时，英国就已经发现了新的奥密克戎重组变体XD，XE，XF等，其中部分变体传播速度甚至超过BA.2。而且更糟糕的是，病毒传播得越广，同时存在的病毒越多，也就会带来更多的突变及重组的机会，而新的毒株，可能传播得更快，或导致现有疫苗或药物效果大打折扣——正如对德尔塔毒株保护效果较好的疫苗，预防奥密克戎感染的效果却较差一样。因此，尽可能控制病毒的传播，仍然是很有必要的。05得过新冠，还会感染奥密克戎吗？一些人对奥密克戎警惕性下降的原因是，觉得得过新冠就不会再感染奥密克戎了，但这种看法是错误的。目前的相关研究都表明，感染过新冠病毒的患者，痊愈后仍然可能再次感染。具体到奥密克戎来说，2022年3月底英格兰医学杂志发表的一项关于重复感染的研究发现，感染新冠后314天（中位数），对奥密克戎的保护率只有56%。好在，重复感染患者的重症率及死亡率都大大下降了。图虫创意此外，就算是感染过奥密克戎，也仍有可能被其他新的毒株感染。所以，一方面要及时接种疫苗，另一方面，就算是已经被新冠病毒感染过，仍可按需注射疫苗，因为这样可以提供额外的保护。最后总结一下，目前奥密克戎引起的疫情依然形势严峻，对每个个体来说，最好的做法仍然是做好个人防护，早点完成免疫接种，因为疫苗并非药物，注射后需要几周时间才能起到效果，出现疫情后再注射，往往是来不及的。 作者： 2022/04/15 16:20
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